17 октября 2019, четверг, 13:21
VK.comFacebookTwitterTelegramInstagramYouTubeЯндекс.Дзен

НОВОСТИ

СТАТЬИ

PRO SCIENCE

МЕДЛЕННОЕ ЧТЕНИЕ

ЛЕКЦИИ

АВТОРЫ

Генотерапия лейкоза: первые результаты трехлетних клинических испытаний

Генотерапия при лейкозе
Генотерапия при лейкозе

В июле 2010 года в Пенсильванском университете начались клинические испытания нового метода противораковой терапии, позволившего за прошедшие два с половиной года спасти или существенно продлить жизни пациентов, у которых уже не оставалось надежды в рамках классических подходов.

Микропрепарат костного мозга больного острой В-лимфоцитарной лейкобластной лейкемией

Результат: у троих взрослых пациентов с хроническим лейкозом наступила полная ремиссия, у четверых – частичное улучшение, двоим лечение не помогло, а еще к одному пациенту терапию применили слишком недавно, чтобы делать какие-то выводы. Двое участников клинических испытаний были детьми. В одном случае после улучшения наступил рецидив. Во втором – у восьмилетней Эммы Уайтхед, заболевшей острым миелобластным лейкозом в 2010 году, – наступила полная ремиссия, продолжающаяся уже около 10 месяцев.

Подход к лечению лейкозов, применяемый врачами из Филадельфии, заключается в том, что они «обучают» собственные клетки иммунной системы пациента распознавать и убивать раковые клетки.

Маленькие убийцы

Хронический лимфолейкоз – злокачественное заболевание, при котором в организме происходит размножение и накопление атипичных зрелых B-лимфоцитов. Острый лимфобластный лейкоз – более тяжелое заболевание, поскольку вызывается неконтролируемым размножением незрелых B- или Т-лимфоцитов (клеток-предшественников), способных размножаться быстрее и агрессивнее.

Лимфоцит, окруженный красными кровяными тельцами

В клинических испытаниях принимали участие только те пациенты, у которых острый лимфобластный лейкоз вызывался размножением предшественников B-лимфоцитов. Большинство зрелых B-лимфоцитов и их предшественников несет на поверхности рецептор CD19. Его функции в данном случае не важны; важно то, что собственные T-лимфоциты пациента удалось «научить» узнавать и убивать все клетки, несущие на поверхности такой рецептор. Это, конечно, приводит к гибели не только злокачественных клеток, но и здоровых, нужных для выработки антител, но проблема решается: раз в несколько месяцев поправившимся пациентам вводят внутривенно иммуноглобулины.

На поверхности Т-клеток находятся рецепторы, которые умеют узнавать специальным образом представленные в организме антигены, чаще всего – фрагменты инфекционных агентов. Узнав антиген, лимфоцит начинает активно делиться и выделять в кровь специальные вещества – цитокины, активизирующие другие клетки иммунной системы, способные убивать чужеродные клетки, вызвавшие активацию T-лимфоцитов. Для лечения лейкоза на основе Т-клеточного рецептора из фрагментов нескольких белков удалось создать химерный рецептор, который узнавал вовсе не фрагменты бактерий или вирусов, а рецептор CD19.

Вирус в помощь

Дело оставалось за малым: сделать так, чтобы химерный рецептор появился на поверхности Т-клеток пациента. В арсенале современной молекулярной биологии есть множество средств, позволяющих ввести в клетку нужный ген и заставить его там работать. Чаще других используются средства доставки генов вирусной природы, ведь в природе вирусы делают именно это: проникают в клетки других организмов и встраивают свой геном в хозяйский. Если в геном вируса вставить нужный исследователям ген, то и он окажется в геноме зараженной клетки.

Существующие в природе вирусы за годы использования в лабораториях были сильно модифицированы. Они стали гораздо безопаснее: теперь они могут только заражать клетки, а размножаться внутри зараженных клеток сами по себе не могут. Размножить их для дальнейшего использования можно, используя специальные, культивируемые в лабораториях, клетки и несколько вспомогательных генетических конструкций.

Модифицированный вирус ВИЧ вставляет ген химерного рецептора в геном зараженной клетки.

Изо всего множества вирусов, существующих в природе, для модификации Т-клеток лучше всего подходят те вирусы, которые сами по себе обычно заражают именно Т-клетки. Наиболее хорошо изученный среди них – вирус ВИЧ, относящийся к роду лентивирусов. Его модифицированная версия и использовалась для лечения лейкозов. Еще раз подчеркнем, что используемый вирус претерпел множество изменений по сравнению с обычным вирусом ВИЧ и стал практически безопасен. Он уже не обладает способностью воспроизводиться в зараженных клетках и, конечно же, ни при каких обстоятельствах не может вызвать СПИД.

Единственная опасность, связанная с вирусными методами введения генов в T-лимфоциты, заключается в том, что геном вируса встраивается в произвольное место генома зараженной клетки. Встроившись внутрь гена, он может нарушать его работу. В очень редких случаях такое нарушение может приводить к превращению клетки в злокачественную. К сожалению, несколько событий такого рода уже произошли во время более ранних клинических испытаний генной терапии.

Ответная реакция

Разобравшись в конкретных механизмах, рассмотрим эксперимент целиком. На первом этапе из крови пациентов выделяли T-лимфоциты. Затем собственные T-лимфоциты пациентов генетически модифицировались, и на их поверхности появлялись химерные рецепторы. Модифицированные клетки вводились внутривенно обратно пациенту. Встретившись с B-лимфоцитами, несущими рецептор CD19, модифицированные T-лимфоциты их узнавали и дальше вели себя как обычные T-лимфоциты, столкнувшиеся с фрагментом инфекционного агента. Они начинали активно делиться, и при этом образовывалось два типа клеток: короткоживущие эффекторные клетки, вырабатывающие цитокины и непосредственно убивающие B-клетки, и клетки памяти, в небольшом количестве сохраняющиеся в организме всю жизнь и способные в короткие сроки организовать иммунный ответ при повторной встрече с тем же патогеном.

В большинстве случаев B-клетки либо полностью элиминировались из организма, либо их число существенно сокращалось. Многим пациентам удалось вернуться к обычной жизни здоровых людей, лишь раз в несколько месяцев принимая препарат, компенсирующий отсутствие B-лимфоцитов.

Пациенты тяжело переносили лечение: развивалась картина, свойственная для общего воспаления.

Пациенты тяжело переносили лечение. Активация Т-лимфоцитов при встрече с патогенами сопровождается выделением ими в кровь цитокинов, запускающих неспецифический иммунный ответ. Развивается картина, свойственная для общего воспаления: у пациента поднимается температура, начинается лихорадка, падает давление, и может даже возникнуть отек легких. Состояние может становиться очень тяжелым.

Состояние Эммы Уайтхед стало даже критическим, но врачам удалось вовремя принять меры. В крови Эммы был обнаружен необычайно высокий уровень одного из цитокинов – интерлейкина 6. Снизить его удалось, дав девочке лекарство, которое обычно используется при лечении ревматоидного артрита – аутоиммунного заболевания, возникающего, когда иммунная система принимает клетки собственного организма за патогены и запускает иммунный ответ против них. Вскоре жизнь Эммы оказалась вне опасности, а еще через некоторое время обнаружилось, что в ее организме не осталось раковых клеток.

Последний шанс

В методе, примененном учеными из Пенсильвании, нет ничего уникального. Аналогичные методы пытаются применять и другие исследователи. Почему же столь значительного успеха добились именно в этом случае? Скорее всего, здесь есть доля везения. Ученым удалось сконструировать удачный рецептор, выбрать эффективный способ доставки и группу заболеваний, против которых такое лечение особенно эффективно.

Участниками клинических испытаний становятся фактически обреченные пациенты.

Может показаться странным, что эти результаты преподносятся как значительный успех: ведь пациенты крайне тяжело переносили лечение, да и помогло оно не всем. Все дело в том, что результаты нужно оценивать, помня о том, кто становится участниками клинических испытаний. Как правило, когда пациенту ставится диагноз «лейкоз», сначала проводится химиотерапия. Если химиотерапия не помогает и если находится подходящий донор, следующий вариант лечения – трансплантация костного мозга.

И химиотерапия, и в особенности трансплантация костного мозга – тяжело переносящиеся процедуры с высоким риском осложнений, в том числе фатальных. Если химиотерапия не принесла результатов, а трансплантация костного мозга невозможна или тоже безрезультатна, пациент фактически обречен. Именно такие люди и становятся участниками клинических испытаний. Так что их выздоровление нужно воспринимать как спасение от верной смерти, а риск и тяжесть побочных эффектов нового метода не сильно отличаются от риска и тяжести побочных эффектов стандартных методов лечения.

Обсудите в соцсетях

Система Orphus
«Ангара» Африка Византия Вселенная Гренландия ДНК Иерусалим КГИ Луна МГУ Марс Монголия НАСА РБК РВК РГГУ РадиоАстрон Роскосмос Роспатент Росприроднадзор Русал СМИ Сингапур Солнце Титан Юпитер акустика антибиотики античность археология архитектура астероиды астрофизика бактерии бедность библиотеки биомедицина биомеханика бионика биоразнообразие биотехнологии блогосфера викинги вирусы воспитание вулканология гаджеты генетика география геология геофизика геохимия гравитация грибы дельфины демография демократия дети динозавры животные здоровье землетрясение змеи зоопарк зрение изобретения иммунология импорт инновации интернет инфекции ислам исламизм исследования история карикатура картография католицизм кельты кибернетика киты климатология клонирование комета кометы компаративистика космос культура лазер лексика лженаука лингвистика льготы мамонты математика материаловедение медицина металлургия метеориты микробиология микроорганизмы мифология млекопитающие мозг моллюски музеи насекомые наука нацпроекты неандертальцы нейробиология неолит обезьяны общество онкология открытия палеолит палеонтология память папирусы паразиты перевод питание планетология погода политика право приматы психиатрия психоанализ психология психофизиология птицы ракета растения религиоведение рептилии робототехника рыбы сердце смертность собаки сон социология спутники старение старообрядцы стартапы статистика такси технологии тигры топливо торнадо транспорт ураган урбанистика фармакология физика физиология фольклор химия христианство цифровизация школа экология электрохимия эпидемии эпидемиология этология язык Александр Беглов Древний Египет Западная Африка Латинская Америка НПО «Энергомаш» Нобелевская премия РКК «Энергия» Российская империя Сергиев Посад альтернативная энергетика аутизм биология бозон Хиггса глобальное потепление грипп информационные технологии искусственный интеллект история искусства история цивилизаций исчезающие языки квантовая физика квантовые технологии климатические изменения компьютерная безопасность компьютерные технологии космический мусор криминалистика культурная антропология междисциплинарные исследования местное самоуправление мобильные приложения научный юмор облачные технологии обучение одаренные дети педагогика персональные данные подготовка космонавтов преподавание истории продолжительность жизни происхождение человека русский язык сланцевая революция физическая антропология финансовый рынок черные дыры эволюция эмбриональное развитие этнические конфликты ядерная физика Вольное историческое общество жизнь вне Земли естественные и точные науки НПО им.Лавочкина Центр им.Хруничева История человека. История институтов дело Baring Vostok Протон-М 3D Apple Big data Dragon Facebook Google GPS IBM MERS PRO SCIENCE видео ProScience Театр SpaceX Tesla Motors Wi-Fi

Редакция

Электронная почта: polit@polit.ru
Телефон: +7 929 588 33 89
Яндекс.Метрика
Свидетельство о регистрации средства массовой информации
Эл. № 77-8425 от 1 декабря 2003 года. Выдано министерством
Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовой информации. Выходит с 21 февраля 1998 года.
При любом использовании материалов веб-сайта ссылка на Полит.ру обязательна.
При перепечатке в Интернете обязательна гиперссылка polit.ru.
Все права защищены и охраняются законом.
© Полит.ру, 1998–2019.